Beynəlxalq  patentləşdirilməmiş adı: Fluconazole

 

Tərkibi
Təsiredici maddə:   1 kapsulda 150 mq flukonazol vardır.
Köməkçi maddələr: laktoza monohidrat, qarğıdalı nişastası, maqnezium stearat, kolloidal silisium

                                dioksid, natrium laurilsulfat.

 

Təsviri

Möhtəviyyatı ağdan krem rəngə olan tozdan ibarət firuzə rəngli kapsullardır.

 

Farmakoterapevtik qrupu

Göbələk əleyhinə dərman vasitəsi (Triazol törəməsi). 

ATC kodu: J02AC01.

 

Farmakoloji xüsusiyyətləri

Farmakodinamikası

Flukonazol triazol törəməsidir. Flukonazol göbələk hüceyrəsinin sterol sintezinin güclü və selektiv  inhibitoru olub, sitoxrom P(450) - asılı fermentlərinə  spesifik təsir göstərir. Flukozal geniş  təsir spektrinə  malik göbələk əleyhinə preparatdır.  Komponent  xüsusilə, müxtəlif növ Kandida (Candida albicans, Candida parapsilosis, Candida tropicalis,Candida dubliniensis, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida lusitaniae) və Kriptokokklara (Cryptococcus  neformans) qarşı aktivdir.

Candida krusei Flukonazola qarşı rezistentdir, Candida glabrata az həssasdır. Aspergillus spp. Flukonazola qarşı rezistentdir. Flukonazolun Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis və Histoplasma capsulatum da daxil olduğu endemik mikozlarda effektli olması sübut edilmişdir.

Flukonazol  sitoxrom P450 sistemindən asılı olan göbələk fermentlərinə qarşı yüksək spesifikliyə malikdir. 28 gün ərzində 50 mq/sut dozada flukonazol ilə terapiya  kişilərdə qan plazmasında   testosteronun və qadınlarda reproduktiv dövrdə steroidlərin konsentrasiyasına təsir göstərmir. Flukonazol 200–400 mq/sut dozada  belə sağlam kişilərdə endogen steroidlər və onların AKTH–a təsirinə əsaslı təsir göstərmir.

Flukonazola qarşı rezistentliyin inkişaf mexanizmi

Flukonazola qarşı rezistentlik aşağıdakı hallarda inkişaf edir:

- Flukonazol üçün hədəf olan  fermentin keyfiyyət və kəmiyyət dəyişikliyi (lanosteril – 14 – α –demetilaza)

- Flukonazolun hədəfinə girişini azaltmaq

- Hər iki mexanizmin kombinasiyası

ERG11 genində kodlaşdırıcı hədəf – fermentlərin mutasiyaları hədəfin struktur dəyişikliyinə və azollara yaxınlığını azaldır. ERG11 geninin ekspresiyasının artması hədəf fermentlərin yüksək konsentrasiyasına səbəb olur. Bu huceyrədə bütün  ferment molekullarının fəaliyyətini zəiflətmək üçün hüceyrə daxilində flukonazolun konsentrasiyasının artmasına  tələbat yaradır.

Rezistentliyin ikinci əsas mexanizmi flukonazolun hüceyrə daxilindən aktivləşmiş iki tip daşıyıcılarla (transporter) xaric olunması ilə həyata keçirilir. Bu daşıyıcılara bir çox dərman rezistentliyinin genlərini kodlaşdıran birinci vasitəçi aiddir (MDR) və Candida göbələyinin rezistent genlərini kodlaşdıran ATF əlaqələndiricisinin yüksək sinfinə mənsub  daşıyıcılar  aiddir (CDR). MDR – geninin hiperekspresiyası flukonazola qarşı rezistentliyə səbəb olur. Eyni zamanda CDR genlərinin hiperekspresiyası  müxtəlif azollara qarşı rezistentliyə səbəb olur.

Candida glabrata - ya qarşı rezistentlik adətən, CDR geninin hiperekspresiyasından inkişaf edir.  Minimal ingibə edilmiş konsentrasiya (16-32 mkq/ml) bəzi ştammlarda flukonazolun maksimal dozası kimi qəbul olunur. Candida krusei flukonazola qarşı rezistentdir. Rezistentliyin inkişaf mexanizmi hədəf–fermentin flukonazolun ingibəedici təsirinə qarşı azalmış həssaslığı ilə əlaqədardır.

Farmakokinetikası

Flukonazol daxilə qəbulda asanlıqla sorulur, qan plazmasında onun konsentrasiyası (və ümumi bioloji dəyərliliyi) 90% dən artıqdır. Qida qəbulu flukanazolun absorbsiyasına təsir etmir. Qan plazmasında konsentrasiyası dozasına uyğundur və T max  yeməkdən əvvəl qəbul olunduqda 0,5- 1,5 saat, Т1/2 – isə 30 saata yaxındır. Css  -90% -a terapiyanın başlanmasından 4-5 gün sonra çatır               (preparatın çoxsaylı qəbulunda sutkada 1 dəfə). Daxilə qəbulda Tmax — 4 saatdır. Maksimal dozanın (1-ci gün) 2 dəfə qəbulu  terapiyanın 2-ci günündə  90% Css səbəb olur. Vd orqanizmdə suyun ümumi səviyyəsinə yaxın olur. Qan plazmasının zülalları ilə 11-12% birləşir.

Flukonazol orqanizmin mayelərinə asanlıqla daxil olur. Ağız suyu, bəlğəm və qan plazmasındakı konsentrasiya eynidir.

Göbələk mənşəli meningitlərdə flukanazolun onurğa beyni mayesində konsentrasiyası plazmadakı konsentrasiyanın 80%-ni təşkil edir. Buynuz qişa, epidermis, dəri və tər mayesində konsentrasiyası plazmadakı səviyyədən artıq olur. 50 mq dozada  sutkada 1 dəfə flukanazol qəbul etdikdə konsentrasiyası buynuz qişada 12 gündən sonra 73 mkq/q, müalicə bitdikdən  7 gün sonra isə - 5,8 mkq/q olur. 150 mq dozada həftədə 1 dəfə qəbul etdikdə flukanazolun buynuz qişada konsentrasiyası  7–ci gün 23,4 mkq\q, ikinci dozanın qəbulundan 7 gün sonra isə 7,1 mkq/q-dır. Flukonazolun sağlam  nırnaq lövhəsində həftədə 1 dəfə  150 mq dozanın 4 ay  qəbulundan sonra 4,05 mkq\q və zədələnmiş dırmaq lövhəsində isə 1,8 mkq/q-dır. Terapiya bitdikdən 6 ay sonra flukonazolun dırnaq lövhəsində səviyyəsi  dəyişmir. 

Preparat əsasən, böyrəklərlə - qəbul olunan dozanın 80%-i  dəyişilməmiş şəkildə sidiklə xaric olur. Flukonazolun klirensi kreatinin klirensinə proporsionaldır. Qanda metabolitlər aşkar edilməmişdir. Uzun müddətli yarımxaricolma dövrünə malik olması flukonazolun vaginal kandidozda  və digər xəstəliklərdə  sutkada  və ya həftədə 1 dəfə qəbuluna imkan verir.

Uşaqlarda xüsusi farmakokinetikası

Aşağıdakı farmakokinetik məlumatlar uşaqlarda öz əksini tapmışdır [orta qiymət (% dəyişmə, əmsalı)].